中国首个CAR-T细胞治疗产品奕凯达（阿基仑赛注射液）即将迎来上市一周年。
数据显示奕凯达落地到了全国80多家医院、治疗了逾200位患者；另被纳入了30多个省市的惠民保项目。
不过，CAR-T在被寄予厚望的同时，120万元/针左右的治疗价格也让不少患者望而却步。
6月16日，复星凯特CEO黄海介绍，公司正在不断加速奕凯达产品商业化的进程。一方面积极推动创新支付模式落地，另一方面积极拓展CAR-T治疗中心的覆盖。
网传阿基仑赛注射液的药品销售订单 图片来源：健康时报
上市一年已治疗超过200名患者
淋巴瘤是最常见的血液肿瘤，但传统治疗手段对淋巴瘤效果不佳，一项对603例复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者进行的汇总分析结果显示，患者的临床缓解率只有26%，中位总生存期仅6.3个月。
去年6月，奕凯达成为国内首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，适用于治疗二线或以上系统性治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。该产品是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）的CAR-T产品Yescarta，并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。根据复星凯特方面提供的数据，奕凯达在中国上市一周年，已惠及超过200位LBCL中国患者。
在线上分享中，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师王黎教授介绍，截至目前，瑞金医院已通过商业化CAR-T产品治疗了超过30名患者，在治疗阶段可评估的患者有19个，客观缓解率（ORR）高达94.7%，完全缓解率（CR）高达63.1%。
此外，王黎教授补充道：“CAR-T细胞治疗产品是个人定制药品，受患者基因型、免疫功能和疾病状态等因素影响，治疗效果会因人而异。但是以目前临床治疗情况而言，CAR-T疗法显著提高了血液肿瘤患者缓解率及总生存期，为患者带来治愈的可能。”
“瑞金医院开展了CAR-T全流程管理，患者如果达到了化疗耐药难治的地步，我们会首先进行CAR-T多学科会诊，这个会诊会纳入神经科医生、肾脏科医生、放疗科医生，还有后续跟CAR-T有关的影像学，包括病理科的多学科讨论，我们会给CAR-T患者制定完善的全流程，包括CAR-T前的桥接治疗，我们会进行CAR-T回输，以及CAR-T后的合并用药的维持治疗。”王黎教授介绍，经过全流程的管理以后，患者总有效率达到94.7%，比国外的ZUMA-1研究和美国的真实世界的结果都高出了很多，CR率也达到了63.1%，目前瑞金医院也在探索对CAR-T治疗失败的患者，如何进一步治疗来改善他们后续治疗的缓解率。
更多扮演“兜底”角色
资料图
据了解，CAR-T细胞疗法是一种利用人体自身免疫系统进行的个体化治疗方法，目前已获批上市的CAR-T细胞治疗产品仅适应于血液肿瘤患者。该疗法通过导入能识别肿瘤特异抗原的受体基因（CAR），帮助T细胞恢复特异杀伤活性。这些改造后的T细胞经体外培养扩增后回输到患者体内。相当于一群经过升级改造的“特种兵”，装备了能够追踪目标的“特制武器”，一旦遇见表达相应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再次扩增，更加精准地消灭肿瘤细胞。
尽管在大B细胞淋巴瘤（LBCL）上效果显著，甚至在上市之初被冠以“抗癌神药、一针治愈”等称号，但需要指出的是，首先，目前CAR-T疗法并非一线治疗手段，更多扮演了“兜底”的角色。另外，获批的疗法主要用于传统治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者。
此外，CAR-T细胞输注完之后还需要密切注意患者的相关毒副反应，比如细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性综合征（ICANS）。在毒副反应中，CRS较为常见，表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应，有时还会出现氧饱和度或血压下降、呼吸困难等问题；部分病人也会出现中枢神经系统的问题，表现为手抖、意识、表达，或者定向力方面出现障碍。
王黎教授分享了一位患者的神经系统检测评估记录，这项记录是在患者CAR-T回输后进行的，通过让患者写下一句完整的、包含主谓宾的句子以识别患者是否存在神经毒性反应。从记录中可以看到，在最初的几日，患者的句子写得非常完整也清晰可见，“今天小陈来看我，我很开心。”但是在第6天出现震颤和肢体颤抖以后，她的字体已经无法辨认，直到第11天震颤稍微改善以后，我们能看清她的字体“我今天很开心。”到第14和第17天，她的字体又恢复到正常的水平，震颤就消失了。
“对于那些难治的患者，我们是通过多学科合作来保证患者治疗的有效率的，并尽可能降低他的毒副反应的发生率。通过多学科讨论，采取最佳的联合治疗方案，争取在CAR-T回输前把他的肿瘤负荷进一步降低下来，或者把肿瘤活性降低下来，这样出现神经毒性以及CRS反应就会轻很多。”王黎教授说。
未来仍将重点提升药品可及性
资料图 图片来源：红星新闻
对于大多数普通患者来说，120万元/针左右的CAR-T治疗无疑是“天价”。资料显示，诺华用于治疗白血病的Kymriah定价为治疗一次47.5万美元；吉利德用于治疗B细胞淋巴瘤的Yescarta治疗费用定价为治疗一次37.3万美元；复星凯特的阿基仑赛零售价约为120万元/袋（约68ml）。复杂的制造和供应链，高度定制化的药品制备过程，是CAR-T难以惠及广大患者的几个关键障碍。
未来，不断提升药物可及性仍是工作重点之一。复星凯特CEO黄海于线上介绍，公司正在不断加速奕凯达产品商业化的进程。一方面，积极推动创新支付模式的落地，截至5月25日，奕凯达已被纳入30多个省市的惠民保；另一方面，积极拓展CAR-T治疗中心的覆盖，截至5月末，奕凯达备案的治疗中心已达80多家，满足不同省市复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者就近医治的治疗需求。
而在研发方面，复星凯特也在扩展奕凯达的更多适应症、发展新靶点新技术并加速实体瘤领域研发进程。今年6月，奕凯达针对二线治疗大B细胞淋巴瘤的临床试验申请（IND）获NMPA受理。除了更多适应症的拓展外，复星凯特第二款CAR-T细胞治疗产品FKC889（用于治疗既往接受过二线及以上治疗后复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者），已于2022年3月获批于中国境内开展临床试验。此外，复星凯特也正在加速推进针对实体瘤的5个临床前项目，致力于弥补实体瘤应用上存在的巨大空白。
记者|许立波
编辑|程鹏 陈俊杰 盖源源
校对|王月龙
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120万一支的抗癌神药无缘医保 国家级“灵魂砍价”为何失灵？
"CAR-T细胞疗法的出现，确实像是我们的救命稻草。" 一位非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤患者李凡（化名）对媒体坦言。
国内首款批准上市的CAR-T细胞治疗产品——阿基仑赛注射液（奕凯达），让像刘莉一样的癌症患者看到希望。
但遗憾的是，在今年的国家医保目录调整中，这款产品并未走到价格谈判环节。
这也意味着，传市场价格120万元的抗癌 " 神药 " 已无进入2021年医保目录的可能，因而也就不会出现市场所期待的国家级 " 灵魂砍价 "。
据估算，能够使用这款药物治疗的患者达3.5万。那么，为什么这款惠及广大患者的药物最终没能走到价格谈判这一步？
进医保之路漫漫
据《健康时报》报道，8月26日，国内首例CAR-T治疗的弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在上海瑞金医院出院，这名患者使用的，正是上面提到的医药公司复星凯特（复星医药的合营公司）生产的阿基仑赛注射液。
淋巴瘤是常见的恶性肿瘤之一，国内患者人数巨大。
根据中国临床肿瘤学会发布的2020年淋巴瘤诊疗指南，每年发病人数约为7.54万，发病率为4.75/10万，死亡人数为4.05万，死亡率为2.64/10万。
其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）又是最常见的淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤的91%。而非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。
据此粗略估算，复星凯特的这款 CAR-T 细胞治疗的适应症患者应该约近3.5万人。对于这些患者来说，疗效好、负担小的抗癌治疗是他们的共同期待。
根据国家医保局7月消息，阿基仑赛注射液已通过医保谈判的初步形式审查。消息一出，广大患者看到了希望的曙光。
毕竟，这款抗癌 " 神药 " 的市场价格高达120万元一支。而通过初审，则释放出药品可能被纳入国家医保，进而价格可能 " 腰斩 " 的信号。
网络截图
不过，这仅表明，经初步审核该药品符合申报条件，获得了进入下一个调整环节的资格。实际上，一款药物最终要进入国家医保目录并非易事。
从国家医保谈判的一贯程序来看，至少要面临以下重重关卡：企业申报、专家遴选、药物经济学家及基金测算专家测算药品价格、谈判专家与企业代表谈判出药品底价。
也就是说，药品最终能否进入国家医保药品目录，先要接受经济性等一系列专家评审，其后才走到价格谈判这一步。其中，独家药品进入谈判环节，非独家药品则进入企业准入竞价环节。
在药价谈判的过程中，医保局一方会预先测算出一个相对科学的价格基准，而这个价格基准是同时考量了全国基本医保基金承受能力、药品价格、企业利润、患者负担等多重因素的结果。
企业需要考虑的则是，如何以相对较高的价格，使药品进入医保目录，从而进一步获得更大的市场份额。
但总体而言，医保局在药品价格上的话语权是更大的，企业为了抢到医保名额这个 " 铁饭碗 "，会尽量给出接近甚至低于底价的价格。
医保局和企业达成价格共识后，药品才能纳入国家医保目录。而进入国家医保目录，药品也相应的得到了质量和市场的双重背书。
在这个过程中，可以看到两对利益方——医保局、企业之间的博弈。
医保局和患者都希望药品价格下降，一方面，在医保报销比例一定的情况下，药品价格越低，医保支出就越低，同时患者的受惠程度也相应的越大。
另一方面，企业则追求药品利润和市场份额的最大化。也就是前面所说的，如何在竞争对手中，以相对较高的价格，使药品进入医保目录。
为何"神药"难进医保？
从目前公开的信息来看，阿基仑赛注射液没有进入医保谈判环节，可能存在两种情况：
一是药品在专家评审环节被卡；二是企业出于各种考虑而主动放弃价格谈判。
首先是第一种情况——药品未过专家评审，这在很大程度上与药品本身的一些情况有关，这就要回归到阿基仑赛注射液这款 CAR-T 细胞治疗产品上来看。
目前来看，癌症治疗的主要手段有外科手术、化学疗法、放射疗法三种，其最终目的都是为了切除、杀死人体内的癌细胞，或是放慢癌细胞的生长和扩散速度。
而复星凯特的这款产品涉及到一种新兴的癌症治疗方式—— CAR-T 细胞疗法。
这种疗法的抗肿瘤机制为，取患者自身的 T 细胞，通过导入能编码识别肿瘤特异抗原的受体基因和帮助 T 细胞激活的各基因片段，形成 CAR-T 细胞来治疗。
简单来说，利用人体内的免疫细胞来治疗癌症——这是理解这种疗法的关键所在。
由于不同患者的免疫细胞各异，因此产品需要基于患者的情况而进行个性化定制。此种特性就决定了，这款产品难以在短时间内实现大规模量产。
另外，这款产品的适应症为用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。
换句话说，并非所有癌症类型都能够使用该药物。
此前，《健康时报》报道的国内首个接受 CAR-T 细胞疗法的患者陈女士，其患上的正是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。
复星国际联席 CEO 陈启宇也在上海生物医药产业周上表示，这款药物 "仅仅针对淋巴瘤的治疗"。
因此，有业内人士分析称，阿基仑赛注射液的市场渗透率不高，进入商保而非医保是更为合适的选择。
其次是另外一种情况，即企业主动放弃价格谈判。药企作为逐利的经济体，主要考虑的是，自家药品进入医保会给企业带来多大的经济效益。
一般而言，经过医保谈判后抗癌药的平均降幅为14.95%。以当前阿基仑赛注射液传120万一支的市场价来看，若经过价格谈判，价格可能会降至100万上下。
再来看看国外 CAR-T 细胞治疗的价格，目前国外上市的四款 CAR-T 细胞治疗：诺华制药的 Kymriah 为47.5万美元（约303.14万人民币），吉利德的 Yescarta 为37.3万美元（约238.05万人民币），百时美的 Abecma 为41.95万美元（约267.72万人民币），Breyanzi 为41.03万美元（约261.85万人民币）。
粗略对比，120万一支的阿基仑赛注射液的价格水平并不算 " 天价 "，加上其尚未实现规模化量产，可以想象，" 灵魂砍价 " 对药企的利润打击应该是巨大的。
结语
其实，阿基仑赛注射液通过初步形式审查，也表明复星凯特最初想要将产品纳入医保目录的意图。
但有一点可以确认的是，这款产品在纳入医保目录上 " 虚晃一枪 "，至少在舆论范围内大大提升了市场知名度。
要知道，今年9月，药明巨诺生产的另一款 CAR-T 细胞治疗产品瑞基奥仑赛注射液也在国内获批上市。时间上相较复星凯特的阿基仑赛注射液晚了3个月。
因此，很难说这是否是复星凯特的药品营销策略之一。
近年来，国家医保局也在加大抗癌药进医保的力度。
自2018年国家医保局开展抗癌药专项准入谈判之始，到2020年，有17种抗癌药被纳入医保目录。其中，14种独家药品按规则进行了续约或再次谈判，平均降幅为14.95%，其中个别一线抗癌药降幅超过60%。
经测算，14种抗癌药降价，预计2021年可为癌症患者节省30余亿元。另外，去年医保目录调整还新增了17种抗癌药，包括 PD-1、仑伐替尼等新药好药。
值得注意的是，近期，复星医药董秘对投资者回复道：在商业化准备方面，复星凯特已经在上海张江创新药产业基地建成并正式启用10000平方米的 GMP 产业化生产基地。
同时，根据 CAR-T 治疗中心的筛选标准，对治疗中心医护人员进行 CAR-T 产品的医学、临床、操作相关的培训，经由复星凯特质量部门及第三方质量机构审核通过后，开展 CAR-T 产品的治疗相关活动，并进行动态监控。
倘若这款产品能够顺利实现产业化，并且有朝一日能够进入国家医保。从根本上来说，这仍旧是利好患者的大好事儿。
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